Нурлан Каримов 
Причины болезни Альцгеймера долгое время оставались загадкой для исследователей, особенно учитывая, что признаки этого заболевания обнаруживаются у большинства пожилых людей, даже у тех, кто не является носителем известных генетических мутаций, связанных с болезнью. Фактически, почти у каждого человека старше 65 лет развивается та или иная степень патологии Альцгеймера.
Однако у многих из них отсутствуют мутации в генах, таких как APP, PSEN или MAPT, которые обычно связывают с ранним началом или наследственными формами заболевания. Еще реже встречаются варианты генов APOE4 или TREM2, ассоциированные с повышенным риском. Возникает вопрос: почему эта болезнь так распространена даже среди людей без очевидных факторов риска?
Новое исследование, проведенное учеными Калифорнийского университета в Сан-Диего, предлагает неожиданный ответ. Оно показывает, что ген, ранее считавшийся лишь маркером болезни Альцгеймера, на самом деле может быть ее причиной, нарушая механизм управления экспрессией генов в клетках мозга.
Это открытие, опубликованное в журнале Cell, открывает совершенно новый путь для диагностики и, возможно, лечения заболевания еще до появления симптомов.
Исследовательская группа, включающая Шэн Чжуна, Цзюньчэнь Чэня, Вэньсинь Чжао, Мин Сюя, Шуанхун Сюэ, Чжисюань Сун и Фатеме Хади, установила, что ген PHGDH способен запускать каскад реакций, нарушающих регуляцию активности генов в клетках мозга, что может приводить к развитию таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера.
Ген PHGDH, как оказалось, обладает двойственной природой. Он кодирует фермент, участвующий в синтезе серина — незаменимой аминокислоты. Этот фермент помогает глиальным клеткам, особенно астроцитам, поддерживать нейроны. Ученым давно известно, что уровень PHGDH повышается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Его белок и РНК обнаруживаются в больших количествах в гиппокампе, префронтальной коре и других областях мозга, пораженных заболеванием.
Высокие уровни PHGDH коррелировали с более выраженными когнитивными нарушениями и продвинутыми стадиями болезни, известными как стадии по Брааку. Эта связь была подтверждена в различных группах пациентов и на образцах мозговой ткани. Внеклеточную РНК PHGDH удавалось обнаружить даже в кровотоке, причем у некоторых пациентов это происходило еще до появления симптомов, что делало его перспективным биомаркером для ранней диагностики.
Однако команда под руководством профессора Шэн Чжуна из Инженерной школы Джейкобса Калифорнийского университета в Сан-Диего решила пойти дальше. Они задались вопросом, может ли PHGDH на самом деле вызывать болезнь Альцгеймера?
Чтобы проверить эту гипотезу, ученые провели эксперименты на мышах и на выращенных в лаборатории органоидах человеческого мозга. Эти модели не содержали мутаций, обычно связанных с наследственной формой болезни Альцгеймера. Когда исследователи повышали активность PHGDH в этих моделях, течение болезни ухудшалось. Снижение активности PHGDH, наоборот, замедляло ее развитие. Эта четкая связь указывала на то, что ген не просто маркер, а играет непосредственную роль в патогенезе.
Но известная функция гена — участие в производстве серина — не могла объяснить эту связь. Эта функция критически важна для развития мозга. У мышей без PHGDH наблюдаются серьезные дефекты мозга, а у людей мутации в этом гене могут быть фатальными на стадии внутриутробного развития. Это означало, что простое блокирование его ферментативной активности не могло быть решением.
Эта загадка заставила исследователей предположить, что у PHGDH может быть другая, ранее неизвестная функция.
Сначала ученые не имели представления, в чем может заключаться эта скрытая роль. Эксперименты, нацеленные на изучение метаболической функции фермента, не проясняли его связь с болезнью. Однако другое исследование в лаборатории Чжуна показало, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера нарушен контроль над включением и выключением генов. Это навело команду на мысль: может ли PHGDH быть вовлечен в этот процесс?
Они обратились к искусственному интеллекту для анализа трехмерной структуры белка PHGDH. Анализ выявил поразительный факт: небольшая часть белка PHGDH по своей структуре очень напоминала известные факторы транскрипции — белки, помогающие регулировать активность генов. Такая форма позволяла белку связываться с ДНК и изменять экспрессию генов в астроцитах.
Эта «побочная» функция — действие в качестве фактора транскрипции — была совершенно неизвестна ранее. И она помогает объяснить, как PHGDH может приводить к болезни Альцгеймера, не затрагивая свою основную метаболическую роль.
Исследователи показали, что эта скрытая функция вызывает дисбаланс в регуляции генов, что нарушает процессы клеточной очистки, такие как аутофагия. Этот дисбаланс способствует накоплению вредных бляшек из бета-амилоида — характерного признака болезни Альцгеймера.
Профессор Чжун отметил, что для выявления этой трехмерной структуры с необходимой точностью потребовались современные возможности искусственного интеллекта.
Узнав о секретной функции PHGDH, команда начала искать способы ее заблокировать, не нанося вреда основной роли гена в производстве серина. Они сосредоточились на малой молекуле под названием NCT-503. Это соединение не оказывает существенного влияния на синтез серина, но способно проникать через гематоэнцефалический барьер — ключевое свойство для любого препарата, нацеленного на мозг.
Используя инструменты ИИ, ученые увидели, что NCT-503 может встраиваться в связывающий карман белка рядом с его ДНК-связывающим участком. Лабораторные тесты подтвердили, что это соединение блокирует генно-регуляторную функцию PHGDH. Когда исследователи вводили NCT-503 двум разным мышиным моделям болезни Альцгеймера, результаты оказались впечатляющими. У мышей, получавших препарат, наблюдалось уменьшение количества амилоидных бляшек и улучшение показателей в тестах на память и тревожность.
Эти результаты важны, поскольку большинство существующих методов лечения болезни Альцгеймера направлены на симптомы или начинают действовать слишком поздно. Многие из них фокусируются на удалении амилоидных бляшек уже после их образования. Но к этому моменту повреждение мозга может быть необратимым.
Команда Чжуна применила другой подход. Останавливая процесс, который приводит к накоплению бляшек, они продемонстрировали потенциальную эффективность раннего вмешательства.
Чжун выразил уверенность, что теперь существует кандидат на лекарство с доказанной эффективностью, который потенциально может быть доведен до стадии клинических испытаний. Он считает, что это может привести к созданию нового класса препаратов — возможно, даже в виде таблеток, — которые будут воздействовать на болезнь на ранней стадии и более эффективно.
Несмотря на многообещающие результаты, впереди еще есть трудности. Мышиные модели не являются идеальной копией человеческого мозга, и большинство доступных моделей основаны на наследственных формах болезни Альцгеймера. Спонтанную форму с поздним началом — самую распространенную — воспроизвести сложнее.
Тем не менее команда Чжуна настроена оптимистично. Следующим шагом станет доработка препарата-кандидата и начало исследований, необходимых для получения одобрения FDA. Эти так называемые доклинические исследования (IND-enabling studies) определят, достаточно ли безопасно соединение для испытаний на людях.
По мере того как ученые глубже проникают в биологию болезни Альцгеймера, это исследование заставляет переосмыслить само заболевание. Возможно, это не просто результат накопления токсичных белков, а сбой в управлении генами в клетках мозга, спровоцированный геном, который все это время был на виду.
Открытие «скрытой» роли PHGDH не только объясняет, как болезнь Альцгеймера может начинаться у многих людей, но и указывает на мощный инструмент для раннего выявления болезни и, возможно, ее остановки до того, как она лишит людей памяти.
Болезнь Альцгеймера часто начинается незаметно, задолго до появления симптомов. Ученые считают, что к ее развитию приводит сочетание факторов. Генетика, образ жизни и воздействие окружающей среды играют важную роль. Хотя ни одна причина не объясняет каждый случай, определенные закономерности стали очевидны.
Один из основных рисков связан с генетикой. Небольшое число людей наследуют специфические мутации генов, которые почти гарантируют развитие болезни Альцгеймера. Чаще речь идет о генах вроде APOE4, которые повышают шансы, но не предопределяют исход. Наличие близкого родственника с болезнью Альцгеймера также увеличивает вероятность, но не является стопроцентной гарантией.
Возраст остается самым значительным фактором риска. Большинство людей, страдающих болезнью Альцгеймера, старше 65 лет. С возрастом мозг хуже справляется с удалением белковых отходов. Эти «липкие» белки, такие как бета-амилоид и тау-белок, слипаются и повреждают клетки мозга. Со временем повреждение распространяется, ухудшая память и мышление.
Образ жизни также имеет значение. Плохое состояние сердечно-сосудистой системы, недостаток физической активности, курение и нездоровое питание могут повысить риск. Такие состояния, как высокое кровяное давление, диабет и ожирение, по-видимому, ускоряют старение мозга. В то же время поддержание умственной и социальной активности может помочь защитить мозг на более долгий срок.
Травмы головы также увеличивают риск. Люди, перенесшие сильные удары по голове, особенно повторные, могут заболеть Альцгеймером раньше. Ученые полагают, что травма может запускать накопление вредных белков.
Наконец, окружающая среда играет роль, которую мы все еще пытаемся понять. Воздействие загрязненного воздуха, токсинов или даже хронического стресса может способствовать угасанию функций мозга. Хотя эти факторы не гарантируют болезнь, они, по-видимому, подталкивают уязвимый мозг к критической точке.
В конечном счете, болезнь Альцгеймера возникает из-за совокупности влияний, а не одной искры. Хотя возраст и гены создают предпосылки, образ жизни и окружающая среда часто определяют финал. Раннее внимание к здоровым привычкам может иметь реальное значение, даже если не гарантирует полной защиты.
